<img id="edit_6135887" src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://images.tmtpost.com/uploads/images/2022/09/db3ceb2f1d5380c228fa3ccada472f49_1664436609.jpeg?x-oss-process=image/auto-orient,1/interlace,1/resize,w_1440,h_1440/quality,q_95/format,jpg" original-src="https://imageproxy.pbkrs.com/https://images.tmtpost.com/uploads/images/2022/09/db3ceb2f1d5380c228fa3ccada472f49_1664436609.jpeg"/>图片来源 @视觉中国<blockquote>文 | 氨基观察</blockquote>阿尔兹海默症，或许是全球药企最痴迷的一个研发领域。美国药物生产与研发协会于 2018 年发布的报告显示，2000 年到 2017 年，药厂针对阿尔兹海默症累计投入的研发费用，已超过 6000 亿美金。入局者不只是默默无闻的 biotech 们，还包括礼来、辉瑞等全球大药厂。显然，研发治疗阿尔兹海默症的药物，药厂们是认真的。但遗憾的是，99.99999% 的药企，都吃了瘪。90 年代以来，FDA 仅批准了 6 款阿尔兹海默症药物上市，其中 2000 年后获批的只有 4 款。而这些获批上市的药物，都只能延缓症状发生，且疗效有限。最近让人失望的，就是 Biogen 的 Aduhelm。2021 年，Biogen 阿尔茨海默病治疗药物 Aduhelm 上市，却因疗效、定价遭受质疑而惨败。Biogen 也因此沦落到需要裁员来维持生计。同时，整个阿尔茨海默病赛道也跟着 Biogen 的 Aduhelm 一起降温。不过，此次降温期并没有持续太久。9 月 27 日，Biogen／卫材共同宣布，阿尔兹海默症药物 lecanemab 达到所有临床主要终点和次要终点，能够显著改善患者认知。受该消息影响，Biogen 盘前股价涨幅超过 54%，市值增长超过 150 亿美金。巨大的财富效应意味着，阿尔兹海默症药物研发战火将再一次被点燃。<h2>具有统计学意义的疗效</h2>Lecanemab 公布的临床数据，之所以备受市场瞩目，重要原因之一是稀缺性。正如上文所说，阿尔茨海默症药物的研发难度堪称是地狱模式，药企在这一领域的失败率高达 99.9%。不难理解，时至今日阿尔茨海默病仍然是世界上最困难的疾病之一，医疗界对于它的发病原理依然知之甚少。目前关于阿尔茨海默病发生机制有两种主流假说：一是，Aβ假说，即β-淀粉样蛋白（Aβ）过度表达聚集成淀粉样斑块；二是，Tau 蛋白假说，即 Tau 蛋白过度磷酸化后错误折叠形成的神经纤维缠结。不管是哪一种假说，都让无数药企频频折戟。药企最为认可的 Aβ假说，便让 Biogen 吃尽苦头。上文提及的 Aduhelm，是近二十年来首款获 FDA 批准上市的阿尔茨海默病药物，这让 Biogen 一时风光无限。不过，Aduhelm 没能成为 Biogen 新增长引擎，反而成为 “拖油瓶”，在今年 4 月份最终退出市场。Aduhelm 表现惨淡的核心原因，就在于药效不明，该药物对患者没有太大的改善作用。这也导致，被短暂引燃的阿尔兹海默症研发热度又进入冷却期。正是在这一背景下，Lecanemab 横空出世。虽然同样是一款靶向β-淀粉样蛋白的药物，但 Lecanemab 与 Aduhelm 的作用表位完全不同，这也为其带来更好的效果。具体来看，lecanemab 的临床三期试验使用的主要终点，是全球认知和功能量表 CDR-SB。CDR-SB 是阿尔茨海默病相关试验结果评定参照标准，它主要衡量认知功能和记忆功能。总分 0-18 分，分数越高代表患者认知功能和日常生活能力越差。在此次临床中，与安慰剂相比，患者的 CDR-SB 的评分下降减少了 27%。具体到分数，在意向治疗人群的分析中，治疗的评分变化为-0.45（p = 0.00005）。根据肯塔基大学 lecanemab 临床研究中心的首席研究员 Gregory Jicha 表示，CDR-SB 接近 30% 的下降，相当于药物能将患者疾病状态减慢约 8 个月。P 值越小说明越具有统计学意义。很显然，lecanemab 的确具有临床改善意义。此外，这项临床试验选取了四个次要临床终点，淀粉样体正电子发射断层扫描（PET），以及 ADAS-Cog14、ADCOMS、ADCS-ADL-MCI 三项评估患者认知能力的量表，也都取得成功。无论是主要终点还是次要终点，lecanemab 展现了较好的改善数据，这自然会让市场充满期待。9 月 27 日，Biogen 和卫材共同宣布，后续将凭借此次临床结果，在美国、日本、欧洲等多个国家地区申请 lecanemab 上市。或许，lecanemab 将让 Biogen 重拾颜面。<h2>是真希望还是空欢喜？</h2>当然，鉴于阿尔茨海默病的地狱级研发难度，对于 lecanemab 的未来我们还是应该保持理性。lecanemab 看似疗效显著，实际上也有 “变数”。因为，疗效显著的结论，是基于 “改善比例” 得出。正如上文所说：lecanemab 能使得患者的知能力下降 27%。但话又说回来，在统计学领域，抛开基数谈比例都是耍流氓。毕竟，当基数极小的情况下，数据稍微变动就会造成极大幅度的波动。Lecanemab 的三期临床数据也是如此。上文提及，与安慰剂组相比 “lecanemab 治疗组患者 CDR-SB 评分仅仅下降了 0.45 分。这一量表的总分为 18 分，相比之下，0.45 分的改善并不算特别明显。正因此，市场有人士表示，0.45 分改进是否有临床价值值得进一步讨论。与此同时，lecanemab 治疗组的副作用却不低。在使用 Lecanemab 的患者中，由 21.3% 出现了淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA），具体表现为脑水肿（ARIA-E）或脑出血（ARIA-H），而在使用安慰剂的患者中这一不良反应仅为 9.3%。虽然，通常情况下 ARIA 不会引起任何症状，但也有一些患者会出现意识模糊、跌倒的情况。甚至由 1% 至 2% 的患者需要住院或者受到受到包括脑水肿，脑出血、癫痫发作在内的长期损伤。在此前 Aduhelm 针对阿尔茨海默患者的临床试验中，高剂量组就有 6% 的患者因为影像学异常副作用而终止临床试验。很显然，Lecanemab 的安全性问题，会引起患者关注。更重要的一点是，创新药价格从来不低。就拿 Aduhelm 来说，虽然其疗效备受争议，但也并未影响其高定价。Aduhelm 的剂量按体重给药，一个平均体重 75 公斤的患者，每年治疗费用为 5.6 万美元。在没有报销的情况下，每年 5.6 万美元的治疗费，对大部分美国民众也是一笔很大的开销。而临床数据更胜一筹的 lecanemab，在价格上大概率不会更便宜。有限的疗效、较高的副作用，叠加不菲的治疗价格，lecanemab 在商业化层面能够获得如何表现，还有待时间给出答案。<img id="edit_6269000" src="https://imageproxy.pbkrs.com/http://images.tmtpost.com/uploads/images/2016/12/34t1gqerfav3.jpg?x-oss-process=image/auto-orient,1/interlace,1/resize,w_1440,h_1440/quality,q_95/format,jpg" alt="" original-src="https://imageproxy.pbkrs.com/http://images.tmtpost.com/uploads/images/2016/12/34t1gqerfav3.jpg"/><h2>再度被引燃的阿尔兹海默症药物研发热情</h2>但不管怎么说，lecanemab 的成功依然足以振奋市场。在 Biogen 和卫材公布这一数据后，Biogen 盘前股价涨幅超过 50%。曾经被资本市场无情抛弃的 Biogen，如今又再次成为了新宠，这充分说明了阿尔兹海默症药物的诱人之处。的确，阿尔茨海默病药物背后就是一座金矿。2020 年《柳叶刀》发布的一份报告提到，全世界大约有 5000 万人患有痴呆症。按此计算，全球大约有 2500 万—3500 万存量阿尔茨海默症患者。随着老龄化趋势加剧，新增患者数量也不会太少。对应的，阿尔茨海默病的市场也不会小。若 lecanemab 最终成功获批上市，势必会重新引发市场对于阿尔兹海默症的研发热潮。不仅是海外，国内包括恒瑞医药等入局该领域的药企，也会受到市场关注。不过，前事不忘后事之师。在阿尔茨海默病的研发之路上，有 Aduhelm 等众多失败经历在前，我们最好仍然保持理性。毕竟，创新药研发之路永远不缺意外，阿尔兹海默症药物市场前景仍存不确定性。但好的一点是，趋势在转好。更多精彩内容，关注钛媒体微信号（ID：taimeiti），或者下载钛媒体 App

盘前暴涨 153 亿美金，再度被点燃的阿尔兹海默症药物研发 “战火”