在重症和死亡无法做出统计学有效后，各家新冠药厂商已经将症状缓解时间作为主要临床终点了。
1 月 8 日，医保局公告，Paxlovid 未能在此次医保谈判成功。此前 Paxlovid 临时纳入一些地方医保支付范围，医保支付价已由 2300 元每盒下调至 1890 元每盒。
虽然 Paxlovid 未能通过谈判纳入医保目录，但根据近期国家医保局政策，《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中的所有治疗性药物，包括 Paxlovid、阿兹夫定、莫诺拉韦等，医保都将临时性支付到 2023 年 3 月 31 日。
新冠临床未满足的需求到底是什么？
目前市场关心的问题聚焦在 Paxlovid 此次医保谈判失败后，3 月之后的临时性医保还会不会继续纳入 Paxlovid。
华尔街见闻·见智研究认为，回答这个问题前需要判断目前国内新冠药物主要需求是什么样的？从医保局的动作和相关业内人士的分析，新冠口服药目前真正尚未满足的临床需求在于降低患者重症或死亡的风险。
目前从全球新冠临床应用来看，Paxlovid 是全球率先附条件批准用于伴有重症高风险因素的轻至中度新冠感染者，用于降低重症和死亡率，并且到目前为止在临床上仍然是最有效的小分子口服药物。
见智研究认为，在 3 月底临时医保结束后，《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》名单内的药物仍存在继续纳入临时性支付的可能性。
Omicron 之后，临床难度已经不断增加，追赶者们的临床如何开展？
Paxlovid 在真实世界的数据同样证明了其在特定高风险人群中能够降低重症和死亡率。
但是同期获批的默沙东莫诺拉韦，则在 2022 年 12 月 22 日，英国牛津大学在《柳叶刀》上发表的论文中，被证实在英国奥密克戎感染期间，莫诺拉韦不能降低新冠相关的住院和死亡。
从 Omicron 开始，想要做出降低重症和死亡率的有统计意义上的临床结果变得非常困难，一方面是因为 Omicron 的重症率本身相较于此前毒株显著下降，另一方面，疫苗接种率的提升也减少了能够临床获益明显的人群数量。
比如在日本获批的盐野义的 Ensitrelvir，其要终点选择了首次消除五种主要新冠症状的时间（鼻塞或流涕、咽痛、咳嗽、感觉热或发烧、精力不足或疲倦），而不是降低重症率和死亡率。试验结果显示，与安慰剂相比，使用低剂量 ensitrelvir 治疗的患者首次消除上述症状的中位时间明显缩短：167.9 小时对 192.2 小时。
见智研究认为，这样的临床终点设置正是因为无法做出重症和死亡的统计有效性，这对于在临床使用上仍然会带来一些质疑。但是盐野义的 Ensitrelvir 也有自身的优点，它与 Paxlovid 作用机制类似，都是 3CL 蛋白酶抑制剂，但无需联用利托那韦，这意味着使用人群可以大幅增加。
把目光放到国内市场，先声药业的 SIM0417 和众生药业的 RAY1216 是国内 3CL 的代表，前者需要联用利托那韦，而后者不用。可以近似分别类比辉瑞的 Paxlovid 和盐业义的 Ensitrelvir，同时先声和众生也是国产小分子新冠药厂商中进度最快的两家。
两家公司均在近日公告，3 期超过 1000 人的针对安慰剂双盲试验已经全部入组完成。两家选择的主要临床终点均是 11 种新冠症状恢复时间，而将降低重症和死亡率作为次要研究终点。
先声药业的 SIM0417 在 clinicaltrials 登记的 3 期临床信息，主要终点选择 11 种新冠症状恢复时间，次要终点包括：疾病进展比例，死亡比例，住院和 ICU 比例。
众生药业的 RAY1216 在 clinicaltrials 登记的 3 期临床信息，主要终点是 11 种新冠症状改善时间，次要终点包括：疾病进展和死亡率。
虽然各家的 3 期临床试验终点选择了更容易达到的症状缓解时间，但对于对抗新冠疫情仍然有重要意义，如果有条件获批后，真实世界数据仍能不断验证对于降低重症和死亡率的效果。
据市场消息，盐野义的 Ensitrelvir 预计最早于 1 月底获批，先声药业的 SIM0417 预计最早于 2 月底获批，众生也将在 1 季度内获批。此外，包括君实生物 VV116 也在开展针对安慰剂的双盲 3 期大型试验，《里程碑！疗效不劣于 Paxlovid，君实新冠药 VV116 登顶《新英格兰医学杂志》| 见智研究》。
总结：虽然 Paxlovid 此次没有进入医保，但这并不意味着新冠治疗药物的可及性降低，未来 2 个月我们将密集迎来一系列新的国产新冠小分子药物的数据揭盲。
