重磅新药的巅峰对决：渤健/卫材与礼来的阿尔兹海默症之战即将到来

今年我们可能会看到一些市场巨大的疾病领域迎来多个药物的巅峰对决，例如在肥胖症上，诺和诺德的网红减肥针索马鲁肽很快将迎来礼来的替西帕肽的挑战；而阿尔兹海默症可能也将有两个机理类似的新药获得 FDA 批准，进入这一蓝海市场。同一个疾病里，同时或接近同时出现两个重磅药物并不常见，借此机会，打算写写这些重磅药物对决的文章。今天借礼来阿尔兹海默症新药三期成功的东风，说说渤健/卫材的 Lecanemab 和礼来的 Donanemab 即将开始的竞争。

因各种原因（比如科学，比如健康，或者更多的，可能是股票投资）关注新药研发领域的人，今天（当地时间 5 月 3 日）应该都被阿尔兹海默症的一个新药刷屏了：礼来的阿尔兹海默症新药——清除β淀粉样蛋白的抗体药 Donanemab 的三期临床试验成功了：

礼来宣布其阿尔茨海默症新药 Donanemab 三期临床实验成功。本文作者供图

这是自渤健/卫材的 Lecanemab 后，又一个在三期临床试验展示有效性的阿尔兹海默症药物。Donanemab 和 Lecanemab 从作用机理上都是清除阿尔兹海默症的经典病理标记——β淀粉样蛋白，也都是大分子抗体药。

阿尔兹海默症是最常见的神经退行性疾病，也是对社会健康负担最重的疾病。这一领域的新药无疑将被广泛关注，而伴随着各自的产品成功突破三期临床试验，渤健/卫材与礼来，这两队三家在阿尔兹海默症领域押上重注的药企，很可能在近期迎来该领域从未发生过的巅峰对决。

如文章开头所言，很多人关注这两个阿尔兹海默症领域的新药，是出于炒股投资，像网上很容易找到各种分析。只不过以投资来谋求价值回报受很多影响因素，我不认为我有资格（同时也没有兴趣）做此类分析。因此，本文不是任何投资分析，只是分析这两个潜在的重磅新药间即将发生的巅峰对决里，一些在新药研发推广上值得关注、值得思考的地方。

谁更有效？

礼来的 Donanemab 这次引发广泛关注，一大原因是有效性数据亮眼，像不少新闻标题直接是延缓认知衰退 35%。一些分析文章也从此类数字推算 Donanemab 的有效性高于 Lecanemab。

两个药针对的都是阿尔兹海默症早期（症状上都还只有轻度认知障碍）且通过大脑影像证实存在β淀粉样蛋白沉积的患者。作用也都是通过清除β样淀粉蛋白来延缓认知功能恶化。

类似的患者人群，类似的作用机制，再加上类似的治疗目标。这意味着两个药物的比拼很大程度上会取决于有效性、安全性上有没有差异。而 Donanemab 报道的延缓认知衰退 35%，数字上比 Lecanemab 的 27% 好看，这也使得一些互联网分析师们推断 Donanemab 有效性更高。只可惜，这种分析未必能说明 Donanemab 有效性更高，倒反映了某些互联网分析师们水平确实不高。

不同临床试验的结果很难直接比较，特别是当招募的受试者不同或者有效性评价指标不同的时候。而 Donanemab 和 Lecanemab 的三期临床试验刚好把这两项都占了。

从受试者上来说，礼来的 Donanemab 在招募受试者时检测了患者脑部的 Tau 蛋白沉积。Tau 的积累也被认为和阿尔兹海默症的病程有关。礼来主要想做的是 Tau 积累只有中度的患者中，Donanemab 有效性如何，最后试验里三分之二的受试者属于此类。35% 认知障碍延缓的有效性，是在这部分中度 Tau 积累的受试者里取得的，如果加上剩下三分之一 Tau 积累更多的患者，有效性数字下降到了 22%。

Lecanemab 试验没有测 Tau，不确定两个药物检测的受试者有多大差异，让两个试验很难比较。另外，Donanemab 的 35% 以及 22% 有效性，采用的是礼来自己搞的认知障碍评估方法 iADRS。该评估标准不那么常用，Lecanemab 的试验根本没算 iADRS，所以一些出得快的文章拿 Donanemab 的 iADRS 结果去比非常荒唐。

Lecanemab 的主要试验终点是更常用的 CDR-SB。而看这个指标，在 Tau 中度累积的受试者里，Donanemab 延缓认知恶化是 36%，加上 Tau 高度累积的所有受试者，延缓是 29%。考虑到 Lecanemab 三期临床试验不确定 Tau 累积程度，很难说它取得的 27%，和 Donanemab 比，到底是高是低，还是类似。

比更有效，还是比更安全？

有效性上目前很难判断孰优孰劣，可在安全性上，Donanemab 很可能会引发新争议。β淀粉样蛋白抗体依赖大脑中的小胶质细胞等免疫细胞来吞噬清除β淀粉样蛋白。这一作用机理带来了备受关注的不良反应——ARIA，淀粉样蛋白相关影像异常。ARIA 顾名思义，就是在大脑影像上有异常，背后的原因是免疫细胞吞噬清除β淀粉样蛋白时引发的炎症反应，导致了水肿（ARIA-E）、出血（ARIA-H）等不良反应。

ARIA 是目前所有β淀粉样蛋白抗体药都无法避免的副作用，而且看机理就会明白，这个副作用不是光拍出来的脑成像片子不好看的问题，脑部水肿、出血等都是可以引发严重后果的。

如何应对 ARIA 甚至到底能不能有效应对 ARIA，是β淀粉样蛋白抗体药上市路途中，在安全性方面的最大争议点。

在礼来公布的数据中，ARIA-E 在用药组的发生率是 24%，有症状的 ARIA-E 是 6.1%。而在 Lecanemab 的三期临床试验中，ARIA-E 发生率是 12.6%，有症状是 2.8%。

ARIA-H 方面，礼来公布的数据是发生率 31.4%，而 Lecanemab 之前三期临床试验里是 17.3%。这些安全性问题上，目前公布的数据可能会让 Donanemab 处于劣势。

当然，和有效性一样，两个招募标准不同的试验试验比较安全性也有困难。Lecanemab 试验中安慰剂组的 ARIA-H 发生率是 9%，而礼来 Donanemab 试验安慰剂组 ARIA-H 发生率更高，达到了 13.6%。

不过 Donanemab 面对的不仅仅是 ARIA 发生率从数字上看比 Lecanemab 高的问题。Donanemab 的用药组有两名受试者因 ARIA 死亡，还有一人尽管尚未确定是 ARIA 致死，但是在严重的 ARIA 病症后死亡。

Donanemab 总共招募的受试者不到 1800，由于是 1:1 随机分配至用药组与对照组，使用 Donanemab 的受试者不到 900 人。按公布的信息看，每治疗 300 人可能要对应一例 ARIA 导致的死亡，这必然会引来非议。

而且很现实的一点，Lecanemab 不仅三期临床试验里的 ARIA 发生率数字好看得多，那个试验里没有受试者因 ARIA 死亡。

应对 ARIA 是每个β样淀粉蛋白抗体药都须面对的挑战，但 Donanemab 如今无疑有更大的急迫性去处理这一问题。而礼来最近开始展开 Donanemab 不同用药疗程的试验以探索降低 ARIA 发生率与严重性，也可以佐证 ARIA 问题的严峻性。

Donanemab 在 ARIA 上遇到比 Lecanemab 更大的问题有点令人意外。Lecanemab 是每两周注射一次，整个三期临床试验一直用药；而 Donanemab 每四周注射一次，影像确认清除β淀粉样蛋白到一定程度就停药。这些差异照道理来说应该让 Donanemab 的不良反应表现更轻微。

随着β淀粉样蛋白抗体药在阿尔兹海默症中的有效性被两个不同的分子验证，ARIA 等不良反应研究将成为热点。

谁能先上市？

理论上来说，Lecanemab 已经上市——渤健/卫材今年 1 月通过加速审批的方式获得了 FDA 批准。加速审批依赖的是分子标记，即清除β淀粉样蛋白的能力。礼来之前的试验设计使得 Donanemab 申请加速审批上市失败——除在受试者中展示清除β淀粉样蛋白这一分子标记物外，还需要一定时间的安全性跟踪。Donanemab 由于申请加速审批的安全性跟踪时间不足被拒了。

也就是说，Donanemab 还未上市，而 Lecanemab 名义上已经上市了。可这种上市也只是名义而已。因为之前另一个β淀粉样蛋白抗体 Aducanumab 获得 FDA 加速上市审批时的一地鸡毛，美国主要覆盖老人的保险 Medicare 给所有β淀粉样蛋白抗体药来了个特殊对待：以分子标记物为标准获得加速审批的，除非在验证有效性的临床试验里使用，一律不报销。

阿尔兹海默症的主要患者群体是老人，Medicare 的这一政策意味着获批 FDA 加速上市的β淀粉样蛋白抗体药在美国得不到支付方认可，没有商业市场，等于没上市。

因此，从现实角度看，Donanemab 和 Lecanemab 都谈不上真正打开了阿尔兹海默症的大市场。谁能尽快完成 FDA 全面上市申请（BLA）并获得批准，谁就可能成为第一个真正打开阿尔兹海默症广阔商业市场的药物。这方面 Lecanemab 具有绝对优势，它已经递交了全面上市申请，潜在的 FDA 决定日期是 2023 年 7 月 6 号，Donanemab 预计到今年第二季度才能递交 FDA 申请，即便走优先审批通道，年底能获批都将是奇迹。

而且这里还可能有进一步对 Lecanemab 有利的变数。Medicare 之前设立的标准是针对 Aducanumab 这个在三期临床试验里有效性未能完全证实的药物。Lecanemab 获得加速上市后出现了一个尴尬的局面：虽然和 Aducanumab 一样是加速上市，可这个药的三期临床试验确实成功了。

因此，如今要求 Medicare 解封 Lecanemab 的呼声不小。例如，美国多个地方检察官正在商议联合起诉，要求 Medicare 开始为 Lecanemab 买单。如果在此类压力下，Medicare 以及其它商业保险转向，那么 Lecanemab 很可能更早获得先发优势。

之前由于 Medicare 的限制，渤健/卫材都未下力做 Lecanemab 的商业推广。以如今两个药的状况看，短期内 Lecanemab 的先手优势不可小觑，而 Donanemab 日后的追赶能力，很大程度上会取决于 ARIA 方面能否有改善。

是否值得的疑问

阿尔兹海默症是对社会影响巨大的疾病，一旦有新药能在这一广阔市场里被认可、被接受，那么该药无疑将成为重磅药物。对于 Donanemab 和 Lecanemab 来说，成功的三期临床试验已经让它们无限接近撬开阿尔兹海默症蓝海市场的大门。可是这类药物是否值得的争议恐怕不会因此而消失，甚至可能在很长一段时间伴随着β淀粉样蛋白抗体药。

别看 Donanemab 延缓认知能力恶化 35% 的数字表面上很好看，可是无论是 Donanemab 还是 Lecanemab，它们做到的只是在一定程度上延缓患者恶化的速度——患者仍然在恶化。这些药物没有阻断阿尔兹海默症这一退行性疾病的 “退行”。

ARIA 等副作用带来的安全性问题、抗体药物高昂的价格、每隔几周就要经历的药物注射等等，都会让这些药的作用到底值不值，变得不那么容易判断。

阿尔兹海默症领域的一个看法是 CDR-SB 评分差别在 0.5 分以上算是具有临床意义的差别。Lecanemab 三期临床试验里，经过 18 个月的用药，Lecanemab 组 CDR-SB 评分降低了 1.21 分，安慰剂组降低了 1.66 分，差距达到了 27%，不算差，可绝对差距只有 0.45 分，不到 0.5 分。

在这方面，Donanemab 倒可能有优势，在公布的数据里，18 个月安慰剂组 CDR-SB 下降 2.4 分，按 29% 的延缓程度计算，绝对差距接近 0.7 分，过了 0.5。只不过，从 Lecanemab 的少降低 0.45 到 Donanemab 的少降低 0.7，不是靠药物延缓认知功能恶化程度上的能力上有绝对差距，而是两个试验安慰剂组的恶化程度就有不同。

另外，CDR-SB 可是 0-18 分的打分系统，4 分以下属于非常轻微的认知功能障碍：

CDR-SB 打分系统。本文作者供图

Lecanemab 试验人群基线 CDR-SB 只有 3.2 分左右，Donanemab 按招募标准看大概率也是类似。

从两个药都是延缓恶化 CDR-SB 分数 20-30% 的水平看，大概对应的是用药两年，在本身认知障碍等症状极轻微的阿尔兹海默症早期患者身上，延缓恶化半年的水平。

无论是 Lecanemab 还是 Donanemab，能否真正打开阿尔兹海默症的蓝海市场，恐怕将取决于能否说服医生、患者、支付方等思考角度各异的利益相关者（stakeholder），综合有效性、安全性、经济性、便捷性等各个方面，这些药物到底是否值得，或者在哪些患者中值得。

而这还远不能算是板上钉钉的事，也将是笼罩在处于阿尔兹海默新药巅峰的 Lecanemab 和 Donanemab 头顶的不确定性。

本文作者周叶斌，系美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传性博士，来自澎湃新闻，原文标题：《重磅新药的巅峰对决：渤健/卫材与礼来的阿尔兹海默症之战即将到来》